《基因组研究》杂志：世界上最常见的肝病“非酒精性脂肪肝”的触发因素被确定 | {$randkws}热点解读 42%千卡热量来自脂肪

(A)我们使用了饮食诱导的NAFLD小鼠模型(Asgharpour等人，2016年)。给杂合的8-12周龄的C57BL/6J (B6)/129S1/SvImJ (S129)小鼠喂食西方饮食(WD；42%千卡热量来自脂肪，含0.1%胆固醇；Harlan TD.88137)随意消耗葡萄糖和果糖(SW；23.1克/升d-果糖+18.9克/升d-葡萄糖)持续8周(WD8)和12周(WD12)，此时动物分别呈现轻度和重度脂肪变性。经由DAPI染色确定细胞核形状，春季刚刚电商大促，引发网友热议经由苏木精-伊红(H&E)染色确定肝脏组织学，经由蛋白质印迹确定叶片蛋白的表达。Lamin B1和FOXA2 ChIP-seq用于鉴定LADs和先锋因子结合。经由RNA-seq测定各异饮食上的差异表达。(B)来自供体的肝组织样品(三个养生，三个具有轻度脂肪变性的NAFLD，和三个具有严重脂肪变性的na fld；养生，26-45岁；NAFLD，21-51岁)从Sekisui XenoTech生物银行获得。经由DAPI染色确定细胞核形状，经由H&E染色确定肝脏组织学，经由western blot确定叶片蛋白的表达。Lamin B1和FOXA2 ChIP-seq用于鉴定LADs和先锋因子结合。本周最适合读的一句话：爱而不得Credit: Genome Research (2022). DOI: 10.1101/gr.277149.122
（神秘的地球uux.cn）据by Josh Barney, University of Virginia：弗吉尼亚大学医学院的探究人员察觉了非酒精性脂肪性肝病的核心触发因素，这是一种神秘的疾病，导致脂肪在肝脏中堆积，缘由不明。新的见解有助于阐释年轻人的状况，并或许导致全球上最普遍的肝病的第一种治疗方法。
罪魁祸首？皱纹在包含我们DNA的细胞间隔中形成。弗吉尼亚大学科学家先前的探究表明，这些褶皱的细胞核或许与普遍的代谢疾病有关，如糖尿病和脂肪肝疾病，乃至衰老本身。新的结局扶持了这些察觉，并或许导致针对皱纹的治疗，以阻止脂肪肝疾病，并或许减缓或逆转衰老。
“我们察觉了一种关乎细胞核和核纤层的共同机制，这种机制导致患有非酒精性脂肪性肝病的老年人和年轻人肝脏中的脂肪积累，”弗吉尼亚大学药理学部门的本月关注演员阵容，相关话题阅读量破亿高级探究员伊琳娜·m·博奇基斯博士说。“我们的察觉或许会导致新的治疗方法，旨在重启核纤层的特性，以控制异常基因，并逆转非酒精性脂肪性肝病年轻患者或老年人的脂肪肝。”
知晓非酒精性脂肪性肝病
脂肪性肝病在众多饮酒的人群中很普遍——肝脏中脂肪的过量储存是一个人众多饮酒的危险通讯。但是非酒精性脂肪性肝病会侵袭那些很少喝酒或根本不喝酒的人，尤其是老年人和二型糖尿病患者。大约40%的70岁以上的人患有这种疾病。
对许多人来说，脂肪性肝病没有任何症状。他们乃至或许没有意识到自己有这种能力。但对其他人来说，它会导致虚弱、疲劳和腹痛，下降日常品质。不幸的是，没有治疗方法。
医生们一直难以理解是体验智能手机什么引发了非酒精性脂肪性肝病，但UVA的新察觉表明，这或许是由包含我们细胞操控指令的“硬盘驱动器”内部的故障导致的，至少若干是如此。这些转变始于储存我们染色体的细胞核，并改变某些基因的活性——最后导致脂肪在肝脏中积累。
新的探究表明，断层着手于细胞核中被称为薄片的若干。核膜层充当核膜和核膜内包含的遗传物质(称为染色质)之间的系绳。Bochkis和她的团队察觉，薄层中皱纹的形成会作用控制脂肪储存的基因的活性。当这些基因变得过度活跃时，肝脏就会充满多余的脂肪，导致非酒精性脂肪性肝病。
以便测试他们的察觉，探究人员观察了从年龄在21-51岁的非酒精性脂肪肝患者中收集的肝细胞。科学家们察觉了他们所期望的:褶皱叶片。探究人员说，这有助于阐释为什么这种疾病可以袭击任何年龄的人，并且应该有助于确认那些处于危险中的人。
经由针对薄层中的有害转变，探究人员或许能够开发出治疗乃至预防非酒精性脂肪性肝病(以及或许的其他代谢疾病乃至衰老)的方法。例如，Bochkis说，科学家或许能够使用定制的病毒将各异的核纤层蛋白输送到肝脏，以平滑细胞膜的表面，并使细胞重启正常特性。
“当下没有治疗非酒精性脂肪性肝病的方法，也没有对患者开展分层的方法，”Bochkis说。“我们的察觉或许会导致分层的改进和一种没有副作用的新治疗方法，在这种方法中，重启薄层特性可以使细胞重启到具有适当基因表达的养生状态。”
这项探究发表在《基因组探究》杂志上。
有关：察觉严重非酒精性脂肪性肝病的或许遗传基础和小鼠模型
（神秘的地球uux.cn）据by Liz Ahlberg Touchstone, University of Illinois at Urbana-Champaign：伊利诺伊大学香槟分校的探究人员察觉，突变或受损的基因或许是一种严重、神秘的非酒精性脂肪性肝病的缘由。探究人员察觉，缺乏SRSF1基因的小鼠和人类肝细胞表现出非酒精性脂肪性肝炎(也称为NASH)的所有特征。
伊利诺伊州生物化学教授Auinash Kalsotra说，这种独特的小鼠模型捕捉到了肝脏中多余脂肪、炎症和疤痕的所有三个特征，为更好地理解和开发NASH的治疗方法开启了大门。探究人员将他们的结局发表在《自然通讯》杂志上。
依据美国国立卫生探究院(National Institutes of Health)的资料，估计有25%的美国人患有非酒精性脂肪性肝病，多达三分之一的患者也会呈现炎症和疤痕，这归于纳什分类。
“如今还不清楚为什么某些人最后会患上NASH，”卡尔索特拉说。“到当下为止，还没有任何基因与纳什直接有关。这被觉得是一个进展:在肝脏受伤或变得肥胖后，假如你不检查它，它将向NASH进展。但并不是每个脂肪肝患者都会患上NASH，并且似乎是随机的，所以为什么会发生这种状况相当令人困惑。”
卡尔索特拉说，另一个使纳什探究变得艰难的难题是缺乏好的动物或细胞模型。尽管一些模型结合了一两种症状，然后施加其他损伤来模拟NASH患者的状况，但它们并没有给出该疾病的精确刻画。
Kalsotra的小组着手探究SRSF1，一种在细胞中合作剪接RNA的蛋白质，以探究其剪接活性。他们培育了一系列缺乏该基因的小鼠来进修其剪接活性。这些老鼠不久就自发地呈现了NASH的所有症状。
“我们目睹这个相当兴奋，由于我们觉得，这或许是这种疾病的模型。但先是，我们必须弄清楚为什么SRSF1与肝病有关的机制，”该探究的第一作者探究生Waqar Arif说。
探究人员察觉，该机制与最初觉得的SRSF1的剪接活性不相干，而是由于它在DNA解链过程中保护肝脏免受DNA损伤，所以其代码可以转录成RNA。没有SRSF1蛋白，肝细胞着手退出。
“发生的状况是，由于DNA发生了大范围的损伤，细胞想要死亡。但是它没有能量开展常规的程序性细胞死亡过程。损害如此严重，以至于一切都停止了，”卡尔索特拉说，他也是伊利诺伊州卡尔·r·沃斯基因组生物学探究所和癌症中心的成员。
卡尔索特拉说，这与之前假设的途径相反。不是多余的脂肪导致细胞损伤，而是细胞损伤先是呈现，脂肪堆积是由于细胞不能履行其包装消化脂肪的特性。随着免疫操控系统试图清除死亡和垂死的细胞，炎症加剧，然后纤维化呈现，由于死亡组织的斑块上形成了疤痕，试图将肝脏维持在一起。探究人员在没有SRSF1的小鼠和缺乏SRSF1的人类肝细胞系中都察觉了一样的序列。
“这些察觉告诉我们，肝细胞的基因组必须得到适当的维护，”卡尔索特拉说。“肝细胞比我们身体中的任何其他细胞都更轻松受到毒素和DNA损伤。这项探究表明，当肝细胞遇到过度的DNA损伤时，就会呈现这些NASH症状。SRSF1对此起着保护作用。它充当肝脏基因组的守护者。”
探究人员期盼这些小鼠将有助于其他探究NASH的探究人员，既有助于知晓该疾病，也有助于探索潜在的治疗目标。
“我们想看看是否在某些状况下，人类肝脏或其他动物的SRSF1以某种方式失活，”Kalsotra说。“例如，或许有一些毒素或药物或其他生态污染物会导致SRSF1基因失活。弄清楚导致SRSF1沉默的触发因素可以强调治疗目标，以及是否可以在这里使用像抗癌药物这样的防止DNA损伤的东西。有趣的是，许多NASH患者也会患上癌症。这与DNA损伤有关吗？”
探究人员还打算探索其他基因是否以这种方式保护DNA，以及对其中任何一个基因的损害是否也会导致NASH病理。